W wielu krajach to standard, ale nie w Polsce. Prof. Jarząb: Czuję się niezręcznie, mówiąc pacjentce, że musi zapłacić za test
Katarzyna Pinkosz: Rak piersi to choroba, w której mamy dziś dostępnych wiele leków, jednak ich zastosowanie jest uzależnione od tego, jaki to jest podtyp raka. Wykonywane są badania histopatologiczne, molekularne, ale jest też inny rodzaj testów, które powinny być wykonywane: testy genomiczne, wielogenowe. Jakie jest ich znaczenie dla pacjentek z rakiem piersi?
Dr hab. Michał Jarząb, kierownik Centrum Diagnostyki i Leczenia Chorób Piersi Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach: Diagnostyka molekularna w onkologii jest obecnie dyscypliną skomplikowaną, ponieważ równocześnie staramy się badać geny pacjenta, tak zwane mutacje germinalne (to już rutyna w przypadku raka piersi) oraz mutacje, czyli zmiany DNA, które pojawiają się w samym guzie nowotworowym (to zwykle badania bloczka parafinowego z materiału pobranego bezpośrednio z guza).
Możemy też charakteryzować nowotwory na podstawie tego, jak one wyglądają, czyli jakie geny uczynniają się w guzie nowotworowym i jakie białka powstają na ich matrycy. To badanie, w którym nie badamy DNA tylko RNA, czyli etap pośredni między genem a białkiem. To testy genomiczne – genomika jest dyscypliną biologii molekularnej, w której badamy, jak geny „grają w orkiestrze”, czyli nie badamy ich pojedynczo, ale skoordynowane działania wielu genów. Mówiąc wprost – żeby każda komórka naszego organizmu stała się np. komórką oka czy skóry, to muszą się w niej uczynnić tylko specyficzne geny; każda komórka uruchamia inny ich zestaw. Tak samo jest w nowotworach: każdy z nich uruchamia inny zestaw genów, specyficzny tylko dla danego raka. Część genomiki, która zajmuje się badaniem ekspresji genów (czyli tego, które geny są aktywne) nazywa się transkryptomiką. Genomiczne testy to tak naprawdę testy transkryptomiczne, niekiedy nazywane wielogenowymi lub ekspresyjnymi – to tzw. Gene Expression Profiling (GEP), czyli profilowanie ekspresji genów.
Od wielu lat domagamy się, żeby te testy były w Polsce dostępne dla pacjentek z rakiem piersi. To jedna z nielicznych obecnie technologii diagnostyki molekularnej, która – mimo dostępności w krajach zachodnich – jest w Polsce nierefundowana.
Do czego te testy są niezbędne w raku piersi?
Chodzi o lepsze scharakteryzowanie różnic między nowotworem X a nowotworem Y.
Rak piersi u każdej pacjentki różni się – tak jak blondyn różni się od bruneta, umięśniony osiłek od chuderlaka, a przestępca od zakonnicy.
W przypadku raka piersi prosimy patologów, żeby zbadali 4 cechy nowotworu: ekspresję receptora estrogenowego i progesteronowego (mówią one o hormonowrażliwości), ekspresję białka HER2 (mówi, czy nadaktywny jest onkogen, który daje co piątemu rakowi piersi nadzwyczajną agresywność) oraz tzw. wskaźnik proliferacji Ki-67. Wiadomo jednak, że te cztery parametry nie charakteryzują raka rzetelnie, a – co więcej – oglądanie ich w materiale histopatologicznym mikroskopowo jest niedoskonałe. Już od ponad 20 lat (pierwsza publikacja na temat tych testów pochodzi z 1999 roku) wiemy, że ekspresja wielu genów jest w stanie scharakteryzować raka piersi dużo lepiej niż kilka podstawowych markerów. W praktyce klinicznej są dostępne testy, w których badamy np. tylko 20 albo aż 80 genów. Technologie różnią się stopniem skomplikowania, ale dziś – chcąc dobrze leczyć kobiety chore na raka piersi – potrzeba tej informacji, by odpowiednio dobrać postępowanie medyczne.
W którym momencie należałoby wykonać taki test u kobiety z rakiem piersi?
Testy zostały stworzone do badania materiału pobranego po operacji; ich konstrukcja jest taka, że najlepszym materiałem jest bloczek parafinowy lub materiał świeży pobrany przy zabiegu. Dziś to jest pewne ograniczenie, bo chcemy wiedzieć dużo o raku piersi już na samym początku, gdy wykonujemy biopsję. Na szczęście większość testów może być również wykonana z materiału pobranego na tym etapie, jeszcze przed leczeniem.
Wyniki są potrzebne nie tylko po to, by rzetelnie określić, czy nowotwór jest np. hormonowrażliwy czy nie ma tej wrażliwości; albo czy jest nowotworem o dużej czy małej agresywności. Są istotne przede wszystkim, by dobrać optymalne leczenie.
W najbardziej podstawowym wymiarze testy genomiczne odpowiadają na pytanie „czy pacjentka potrzebuje chemioterapii”. To jedno z najbardziej istotnych pytań, które zadają sobie lekarze i pacjenci, gdyż ten sposób leczenia jest bardzo obciążający dla niemal każdego narządu. Za pomocą cytostatyków blokujemy proliferację nowotworu, ale równocześnie zaburzamy podziały komórek w bardzo wielu narządach: szpiku kostnego (dlatego pacjentowi spada odporność), cebulek włosowych (dlatego włosy wypadają); komórek jelita (dlatego pacjent często ma biegunkę). Informacja, czy pacjentka skorzysta na zastosowaniu chemioterapii, jest bezcenna, czasem wręcz na miarę życia.
Kilkanaście lat temu, podejrzewając, że testy genomiczne są w stanie przewidzieć korzyści z chemioterapii, wielu lekarzy nie miało pewności, czy można z niej bezpoecznie zrezygnować. Zarówno lekarze, jak i pacjenci obawiali się, czy rzeczywiście można leczyć raka piersi bez cytostatyków. Przeprowadzono ogromne badania kliniczne w Ameryce Południowej i w Europie, które potwierdziły, że są pacjentki, u których chemioterapia nie dodaje NIC do ogólnej skuteczności leczenia. Obecnie wielu onkologów z krajów zachodnich nie wyobraża sobie podjęcia bezpiecznej decyzji o leczeniu pacjentek z rakiem piersi bez wykorzystania testu genomicznego.
W inny sposób, niż za pomocą testu genomicznego, nie możemy przewidzieć, czy chemioterapia będzie zbędna?
Oczywiście, możemy wykorzystywać metody pośrednie i mówić pacjentce, że nie ma u niej konieczności przeprowadzania testu genomicznego, ale u dużego odsetka chorych nie potrafimy w ten sposób zdecydować. W Gliwicach rocznie leczymy ok. 800-900 pacjentek z rakiem piersi. W pierwszej połowie tego roku ok. 100 pacjentkom powiedzieliśmy, że ważne byłoby w ich przypadku oparcie decyzji o leczeniu na teście genomicznym, ale nie jest on refundowany. Mniej więcej połowa pań zdecydowała się na jego wykonanie, choć obecnie najtańsza wersja tego badania kosztuje pacjentkę prawie 10 tys. zł, co często jest barierą nieprzekraczalną. Popatrzmy jednak na koszty systemu: gdy pacjentka będzie musiała otrzymać chemioterapię, to najczęściej jest to 16 wizyt, a koszt całego leczenia to kilkanaście-kilkadziesiąt tysięcy złotych.
Szacujemy, że dzięki testom genomicznym moglibyśmy 1/3 pacjentów zwolnić ze stosowania chemioterapii. Społecznie i budżetowo patrząc wydaje się, że jest to metoda efektywna kosztowo. Była ona poddana ocenie przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, jednak wówczas AOTMiT oceniała przydatność testów we wszystkich obszarach onkologii, przez co wartość w raku piersi nieco zgubiła się między innymi wskazaniami, w których te testy są znacznie słabiej ugruntowane.
Badania genomiczne też opłacalne dla systemu ochrony zdrowia, ponieważ bez ich zastosowania część pacjentek dostaje nieskuteczną w ich przypadku, a także kosztowną chemioterapię? W dodatku jest to niepotrzebne narażenie na skutki uboczne leczenia…
Jeśli wydajemy decyzję o chemioterapii na podstawie naszych „starych” kryteriów, bez testu genomicznego, to jest ryzyko pomyłki. Jest spora grupa osób w sytuacji pośredniej, w której stare kryteria są zupełnie nieskuteczne. Test genomiczny może pomóc w decyzji. Jeśli go nie zrobimy, to musimy zalecić pacjentce, by otrzymała chemioterapię, choć nie jesteśmy pewni, czy odniesie z niej korzyści. Alternatywą jest pozostawienie chorej bez chemioterapii, ale jeśli choroba jest agresywna, a my się pomylimy, to nastąpią przerzuty odległe i w takiej sytuacji choroba jest już nieuleczalna. Decyzja o tym, czy leczyć cytostatykami to decyzja potężnego kalibru. Testy mogą pozwolić zaoszczędzić pacjentowi chemioterapii, jeśli jest niepotrzebna, ale też wskazać przypadki, w których bezwzględnie należy ją zastosować.
Jak wygląda sytuacja wygląda w innych państwach? Czy testy są refundowane i czy są wytyczne ich stosowania w leczeniu raka piersi?
Wytyczne już od dawna mówią o wykonywaniu tych testów w hormonowrażliwych rakach piersi. W Polsce przyjęliśmy, że polskie wytyczne postępowania we wszystkich nowotworach będą oparte o adaptowane wytyczne amerykańskiej sieci NCCN. Zostały one zaadaptowane do polskich warunków, a Ministerstwo Zdrowia w rozporządzeniu nakazuje postępowanie wg tych wytycznych.
Polskie wytyczne zawierają wskazania do wykonywania testów, wskazują całą gamę potencjalnych narzędzi, które mogą być wykorzystane. Test, który zalecamy, jest na pierwszej pozycji, gdyż ma on znaczenie zarówno prognostyczne, jak i predykcyjne, czyli wskazuje nie tylko na rokowanie, ale pozwala zalecać lub odrzucać chemioterapię na podstawie wyniku.
Wynik testu może też wskazać na rodzaj leczenia celowanego?
Na razie testy genomiczne pokazują ryzyko w hormonowrażliwych rakach piersi – głównie w kontekście zastosowania cytostatyków, choć jest coraz więcej danych, że informacja o niskim (lub wysokim) ryzyku agresywności choroby będzie mogła być wykorzystana zarówno w doborze konieczności radioterapii, jak w doborze refundowanego już w Polsce leczenia inhibitorami CDK 4/6 (cyklibami). Chore wysokiego ryzyka, które wymagają chemioterapii, wymagają również leczenia cyklibami, a chore niskiego ryzyka mogą nie wymagać żadnego dodatku do standardowej terapii antyhormonalnej.
Dlatego pełna diagnostyka jest konieczna. To pewien paradoks, że w Polsce mamy klarowną ścieżkę budowania refundacji leków – i tu można naprawdę pochwalić się sukcesami – a nie mamy dobrych ścieżek refundacji metod diagnostycznych, zwłaszcza jeśli za metodą diagnostyczną nie stoi producent leku. Cytostatyki to tzw. leki odtwórcze, produkują je firmy-kolosy, dla których często nie jest to źródło znaczącego przychodu. Nikt nie próbuje dziś zwiększać sprzedaży np. doksorubicyny, paklitakselu czy cyklofosfamidu, gdyż te leki są dziś tańsze niż wężyki, przez które je podajemy, choć ich produkcja jest relatywnie droga i skomplikowana. Stąd w wielu sytuacjach w zakresie tzw. podstawowych leków onkologicznych dochodzi do braków w hurtowniach. To dziś kluczowy interes społeczny, by doprowadzić do refundacji testów genomicznych w raku piersi.
W odróżnieniu od wielu innych badań, to są testy wykonywane w tzw. laboratoriach centralnych, czyli są 1–2 laboratoria na świecie, do których przesyła się próbki i tam wykonywany jest wielogenowy test molekularny. Oczywiście, to pewna wada, bo jakość wyniku zależy też m.in. od transportu, jednak przesyłanie tych małych próbek jest już na tyle procedurą standardową, że nie ma z tym problemu. Pacjentki do dwóch tygodni mają w ręku wynik badania.
Zdecydowanie te testy przydałyby się dziś w praktyce klinicznej?
W pewien sposób wstydzę się, że oszczędzamy na tej część diagnostyki, która wcale nie kosztuje najwięcej. Decyzje o zakresie operacji, radioterapii, chemioterapii, leczeniu celowanym – oznaczają bardzo drogie procedury. Oszczędzenie pacjentce chemioterapii, mówiąc: „Ma Pani raka niskiego ryzyka”, byłoby niewątpliwie kosztowo efektywne. Czasem po prostu nieetyczne jest proponować pacjentce chemioterapię tylko z ostrożności.
Testy rozwijają się, pojawiają się takie, które mówią, które HER2-dodatnie raki będą agresywne i będą wymagały silniejszej chemioterapii, a w przypadku których możemy ograniczać intensywność leczenia. Dziś jednak mówimy o zabezpieczeniu w Polsce dostępu do technologii, która jest refundowana w Wielkiej Brytanii od 2015 roku, większości krajów Europy od 2015-2020 roku, a w USA jest standardem od ponad 15 lat. Amerykański system klasyfikacji ryzyka raka piersi zawiera w definicji raka niskiego czy wysokiego ryzyka konieczność wykonania testu genomicznego. To absolutny standard.
Mówiąc szczerze, dziś czuję się bardzo niezręcznie w publicznym szpitalu, mówiąc pacjentce o tym, że powinna zrobić test, za który musi zapłacić. To rodzaj wyjątku: w publicznych szpitalach nie namawiamy pacjentek na wykonywanie jakiejkolwiek diagnostyki, która jest płatna. A tu czulibyśmy się nieetycznie, zatajając przed chorą, że jest test, którego wykonanie oznacza pozbawienie pacjentki opieki na najwyższym poziomie.